Film Jak ztratit kluka v 10 dnech vypráví o experimentu redaktorky, která píše reportáž a vlastně takový návod k tomu, jak a jestli můžete ztratit kluka v deseti dnech. A rozhodne se to otestovat na vlastní kůži.
Andie je mladá, krásná a úspěšná redaktorka časopisu z rubriky Jak na to, pohodová holka, která místo módy sleduje raději basketbal a než aby řešila zdravé stravování si dá steak nebo hamburger.I když touží psát o politice, musí psát o erotických drbech, trendech, dietě a plastikách. Po tom, co je, její neméně úspěšná kolegyně Mischell, zrdcená z rozchodu vztahu, který trval pouhých deset dní. Po lehkém donucení šéfové na uvolněné poradě se Andie svou kamarádkou nechá inspirovat a rozhodne se vyzkoušet, jestli to opravdu jde, ztratit kluka do deseti dnů. Plánuje si to, tak, že si vybere oběť a s jedním začne opravdu chodit a do deseti dnů ho odkopne a napíše o tom skvělou reportáž do své nové rubriky a ukáže se tak před svou arogantní šéfovou, kterou nemá příliš v lásce.
Vybere si sympatického Benjamina, v podání Matthewa McConaughey, s odzbrojujícím pohledem. Myslí si, že to s ním půjde lehce. A tak začne vymýšlet svůj plán. Benjamina okouzlí svým vzhledem a šarmem. První večer, na prvním rande se vychytralá redaktorka chová jako dokonalá žena a sen každého muže, jenže od druhého dne se vše zvrtne. Hrdinka se celý deset dní, i když to vůbec není jednoduché snaží chovat podle svého plánu a dosáhnout tak vypečeného článku. Po deseti dnech se opravdu ústřední dvojice rozchází, bez omluvy a bez vysvětlení. I když pracovně dosáhla Andie svého, v osobním životě není vůbec spokojená, protože zjišťuje, že Benjamina miluje.
Skvělý článek, ze kterého je šéfredaktorka nadšená, ne moc pyšně odevzdává a i když už může psát o čemkoliv, ale z práce odchází, protože chce stále stát o politice, chudobě a náboženství a pokouší se štěstí hledat někde jinde.